放射性同位素标记化合物的研究和制备

    放射性同位素标记化合物的研究和制备是中国科学院上海应用物理研究所（上海原子核研究所）的特色研究项目之一，从上世纪的六十年代就开始了氚（H-3）、碳-14、磷-32、硫-35等放射性核素的标记化合物制备研究。研究制备了用于生命科学研究中的各类放射性示踪剂如：氨基酸、碱基、核苷、核酸、甾族激素、糖类、药物、农用药物及其中间体等。放射性同位素标记化合物已被广泛应用在工业、农业、医学、药学等各个领域。进入二十一世纪后，我所的放射性标记化合物的制备研究得到了进一步的发展，建立了放射性标记化合物的制备实验平台，各放射性实验室得到了改建或重建，如：氚标记化合物制备实验室，该实验室属甲级开放性放射性实验室、碳-14标记化合物制备实验室、碘-125标记实验室、产品质量控制实验室、产品分装实验室、产品贮藏实验室等，同时也建立了规范的冷试验合成实验室。实验室的设备也得到了升级换代，引进国外的全不锈钢氚真空系统，添置了放射性的半制备型HPLC，BECKMAN LS6500 液体闪烁计数仪等仪器和设备。标记平台的定位是放射性核素标记新技术的研究及向药物创新研发和生命科学研究中提供放射性核素标记技术服务。进行包括标记方法学的研究、标记合成路线的设计、放射化学的合成、放射性产物的分离制备、产品的质量控制及其产品贮藏条件的研究等。标记平台在技术服务中不断地提高自己的放射性标记水平，跟踪国外放射性标记动向，进行标记技术创新，平台凭借我所近半个世纪在标记领域研究的积累及自己的不断努力，在标记平台重建后试运行的2006年到现在已完成了三十多个创新药物的氚或碳-14标记化合物的研究制备。服务对象有科研院所、大学及药物创制企业，取得了极大的社会效益，为我国的新药研发作出了很大的贡献。  

1. 中草药有效成分的氚标记研究
中草药有效成分的结构都比较复杂，很难对其进行结构的修饰合成，这对于要进行高比活度的标记有比较高的难度。标记平台在这六年里已对一系列的中草药有效成分进行了氚标记的制备研究，如栀子苷元、氯原酸、乙酰阿卡宁、落新妇苷、紫杉醇等。标记平台根据不同的化合物分子结构采用了不同的氚标记方法，有极低氚气压高温下长时间催化交换法、有新生态氚化水交换法等，制备的氚标记产品的放射性比活度、放射性化学纯度及放射性强度都符合了药代的要求。在这期间标记平台通过氚标记技术的创新：氚转移均相催化剂的运用，使含有单双键的乙酰阿卡宁的氚标记高比活度获得了极大的提高，产品的质和量都有了十倍的增加，氚标记药物的药代研究因放射性比活度的提高使药代实验的动物级别从大白鼠做到了猴子，药代动力学实验更接近与我们的人类。

2. 生物大分子的氚标记研究
标记平台进行了多糖和核酸等生物大分子的氚标记制备，如线型多糖、海参多糖、聚己内酯、DNA、RNA等。采用的标记方法有氚标记中间体放化合成标记法、氚气液交换法、氚液液交换法等。特别是在多糖的氚标记研究中得到了满意的结果，标记产品放射性活度和比活度都满足了药物代谢研究的需要，其中的海参多糖采用的是氚中间体的放化合成，使用氚标记的乙酸酐，在化学量极其微量的情况下进行放化合成，然后进行大分子与小分子的放射性杂质分离，氚标记的海参多糖经HPLC凝胶柱鉴定，其放射性化学纯度大于98％。DNA和RNA的氚标记研究使得核酸类药物的药代研究得以顺利开展，其标记方法的研究是标记平台发展的一个方向。

3. 一类新药碳-14标记的制备研究
标记平台近六年来进行了多个碳-14标记化合物的制备研究，经制备后的放射性化学纯度HPLC分析都达到了95％以上，放射化学的收率都达到了设定的要求，包括放射性化学纯度和放射性活度都满足了药代研究的需要。碳-14标记化合物的研究都是采用了碳-14标记中间体的合成方法，其难点是一次性的原料投入都很大，又是微量的有机合成过程。通过这一系列的碳-14标记化合物的制备，标记平台已可以向多步骤有机合成碳-14标记化合物的方向迈进。

4. 一类新药氚标记的制备研究
标记平台近六年来进行了一系列的一类新药的氚标记化合物制备研究。标记的方法有：卤氚交换、双键加成、金属氚化物还原、氚转移催化剂、氢氚液液（气液）交换、新生氚水交换、氚中间体合成等标记方法，已标记制备了近三十多个化合物，其放射化学纯度都在98%以上，包括放射性比活度和放射性活度上都满足了药物代谢研究的要求。